Analgetik, Farmakologi dan Hubungan Struktur-Aktivitas

ANALGETIK adalah istilah yang di gunakan untuk menyebut sejenis obat yang dibuat untuk menghilangkan rasa sakit/nyeri tanpa harus membuat si penderita tak sadarkan diri.  Analgesik berasal dari bahasa yunani 'Algos' yang artinya sakit. Yang kemudian di beri awalan 'AN' didepannya yang artinya tanpa. Sehingga jika di satukan, menjadi kata Analgesik yang artinya tanpa rasa sakit.

Analgesik biasanya di berikan pada mereka yang menderita nyeri atau sakit di bagian tertentu dari tubuh. Rasa sakit yang terlalu akan sangat mengganggu dan membuat si penderita merasa tidak nyaman.

Analgesik adalah obat yang digunakan untuk mengurangi atau menghilangkan rasa sakit. Obat ini digunakan untuk membantu meredakan sakit, sadar tidak sadar kita sering mengunakannya misalnya ketika kita sakit kepala atau sakit gigi, salah satu komponen obat yang kita minum biasanya mengandung analgesik atau pereda nyeri.

Mekanisme Terjadinya Nyeri

Nyeri sebenarnya adalah suatu mekanisme perlindungan tubuh untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan di tubuh. Dari nyeri ini tubuh akan melakukan tindakan yang diperlukan selanjutnya.

Mekanisme terjadinya nyeri adalah sebagai berikut rangsangan(mekanik, termal atau Kimia) diterima oleh reseptor nyeri yang ada di hampir setiap jaringan tubuh,  Rangsangan ini di ubah kedalam bentuk impuls yang di hantarkan ke pusat nyeri di korteks otak. Setelah di proses dipusat nyeri, impuls di kembalikan ke perifer dalam bentuk persepsi nyeri (rasa nyeri yang kita alami).

Proses Terjadinya Nyeri

Reseptor nyeri dalam tubuh adalah ujung-ujung saraf telanjang yang ditemukan hampir pada setiap jaringan tubuh. Impuls nyeri dihantarkan ke Sistem Saraf Pusat (SSP) melalui dua sistem Serabut. Sistem pertama terdiri dari serabut Aδ bermielin halus bergaris tengah 2-5 µm, dengan kecepatan hantaran 6-30 m/detik. Sistem kedua terdiri dari serabut C tak bermielin dengan diameter 0.4-1.2 µm, dengan kecepatan hantaran 0,5-2 m/detik.

Serabut Aδ berperan dalam menghantarkan "Nyeri cepat" dan menghasilkan persepsi nyeri yang jelas, tajam dan terlokalisasi, sedangkan serabut C menghantarkan "nyeri Lambat" dan menghasilkan persepsi samar-samar, rasa pegal dan perasaan tidak enak.

Pusat nyeri terletak di talamus, kedua jenis serabut nyeri berakhir pada neuron traktus spinotalamus lateral dan impuls nyeri berjalan ke atas melalui traktus ini ke nukleus posteromidal ventral dan posterolateral dari talamus. Dari sini impuls diteruskan ke gyrus post sentral dari korteks otak.

Gambar: Peranan analgetika terhadap nyeri

ANALGETIKA PERIFER

Analgetika yang bekerja perifer atau kecil memiliki kerja antipiretik dan juga komponen kerja antiflogistika dengan pengecualian turunan asetilanilida.Nyeri ringan dapat ditangani dengan obat perifer (parasetamol, asetosal, mefenamat atau aminofenazon).

Golongan Obat Analgetik Perifer

Secara kimiawi, analgetik perifer dapat dibagi dalam beberapa kelompok, yakni:

Parasetamol

Salisilat: asetosal,salisilamida,dan benorilat

Penghambat prostaglandin (NSAID’s): ibuprofen(Arthrifen), dan lain-lain

Derivate-derifat antranilat: mefenaminat, asam niflumat glafenin,flokfatenin.

Derivate-derivat pirazolinon: aminofenazon, isoprofilpenazon, isopropilaminofenazon dan metamizol.

Lainnya: benzidamin (tantum)

Co-analgetika adalah obat yang khasiat dan indikasi utamanya bukanlah menghalau nyeri, yakni NSAID’s(Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs), Anti depresiva trisiklis (amitriptilin), dan anti-epileptika (karbamazepin,valproat).Obat-obat ini digunakan tunggal atau terkombinasi dengan analgetika lain pada keadaan tertentu, seperti pada nyeri akibat peradangan dan neuropati.

Penggunaan

Obat ini mampu meringankan atau menghilangkan rasa nyeri, tanpa mempengaruhi SSP atau menurunkan kesadaran, juga tidak menimbulkan ketagihan. Kebanyakan zat ini juga berdaya antipiretis dan atau anti radang.Oleh karena itu obat ini tidak hanya digunakan sebagai obat anti nyeri ,melainkan juga pada gangguan demam (infeksi virus/kuman,selema,pilek) dan peradangan seperti rema dan encok. Obat ini banyak digunakan pada nyeri ringan sampai sedang, yang penyebabnya beraneka ragam,isalnya nyeri kepala,gigi,otot,atau sendi (rema, encok), perut,nyeri haid,(dysmenorroe), nyeri akibat benturan atau kecelakaan(trauma).Untuk kedua nyeri terakhir,NSAID lebih layak.Pada nyeri lebih berat seperti setelah pembedahan atau fraktur (tulang patah),kerjanya kurang efektif.

Daya antipiretisnya berdasarkan rangsangan terhadap pusat pengatur kalor di hypothalamus, yang mengakibatkan vasolidatasi perifer (di kulit) dengan bertambahnya pengeluaran kalor dan disertai keluarnya banyak keringat.

Daya antiradang (antiflogistis).Kebanyakan analgetika memiliki daya antiradang, khususnya kelompok besar dari zat-zat penghambat prostaglandin (NSAID’s,termasuk asetosal),begitu pula benzidamin. Zat-zat ini banyak digunakan untuk rasa nyeri disertai peradangan.

Kombinasi dari dua atau lebih analgetika sering kali digunakan,karena terjadi efek potensiasi. Lagi pula efek sampingnya,yang masing-masing terletak di bidang yang berlainan, berkurang,karena dosisnya masing-masing dapat diturunkan. Kombinasi analgetika dengan kofein dan kodein sering kali dibuat,khusunya dalam sendian dengan parasetamol dan asetosal.

Mekanisme kerja: Mekanisme umum dari analgetik jenis ini adalah mengeblok pembentukan prostaglandin dengan jalan menginhibisi enzim COX (enzim siklooksigenase ) pada daerah yang terluka dengan demikian mengurangi pembentukan mediator nyeri .

Efek samping yang paling umum dari golongan obat ini adalah gangguan lambung usus, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal serta reaksi alergi di kulit. Efek samping biasanya disebabkan oleh penggunaan dalam jangka waktu lama dan dosis besar, oleh karena itu penggunaan analgetika secara kontinu tidak dianjurkan.

Penggolongan analgetik non narkotik:

Analgetik-antipiretik

• turunananilindan p-aminofenol (asetanilid, fanasetin)
• turunan 5-pirazolon (antipirin, metampiron, propifenazon)

Antiradang bukan steroid [NSAID]

• turunansalisilat (asamsalisilat, salisilamida, asetosal)
• turunan 5-pirazolidindion (fenilbutazon, sulfinpirazon)
• turunan N-arilantranilat (asam mefenamat)
• turunan asam arilasetat (diklofenak, ibuprofen)
• turunan asam heteroarilasetat (asam tiaprofenat, fentiazak)
• turunan oksikam (piroksikam, tenoksikam)
• turunan lain-lain (benzidamin, asam niflumat) 

 

Hubungan  struktur aktivitas Turunan Asam Salisilat:

• senyawa anion salisilat aktif sebagai antiradang, gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

•turunan halogen dapat meningkatkan aktivitas tetapi toksisitas lebih besar

•adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas

•pemasukkan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme (hidrolisis gugus asetil) menjadi lebih lambat. 

Adanya gugus aril yang hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.

Hubungan struktur aktivitas Turunan Asam N-Arilantranilat:

•cincin benzen yang terikat atom N memiliki subtituen pada posisi 2, 3, dan 6 akan meningkatkan aktivitas

• jika gugus-gugus  pada N-aril berada diluar koplanaritas asam antranilat maka aktivitas  meningkat

Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus isosterik seperti O, S, dan CH2 menurunkan aktivitas.

Hubungan struktur aktivitas Arilasetat:

•pemisahan dengan lebih dari satu atom C akan menurunkan aktivitas

•adanya gugus a-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradang

•adanya a-subtitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan terkadang isomer satu  (isomer S) lebih aktiv dari isomer lainnya.

Turunan ester dan amida memiliki aktivitas antiradang karena secara invivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya. 

 

ANALGETIKA SENTRAL/NARKOTIK

Analgetik narkotik merupakan turunan opium yang berasal dari tumbuhan papafer somiferum atau dari senyawa sintetik.

Analgetik ini digunakan untuk meredakan nyeri sedang sampai hebat dan nyeri yang bersumber dari organ visera.

Penggunaan berulang dan tidak sesuai aturan dapat menimbulkan toleransi dan ketergantungan.

Toleransi ialah adanya penurunan efek, sehingga untuk mendapatkan efek seperti semula perlu peningkatan dosis.

Karna dapat menimbulkan ketergantungan, obat golongan ini di awasi secara ketat dan hanya untuk nyeri yang tidak dapat diredakan oleh AINS.

Nyeri minimal disebabkan oleh 2 hal, yaitu iritasi lokal (menstimuli saraf perifer) dan adanya persepsi nyeri oleh SSP.

Analgetik narkotik bekerja di SSP, memiliki daya penghalang nyeri yang hebat sekali. Dalam dosis besar dapat bersifat depresan umum (mengurangi kesadaran) mempunyai efek samping menimbulkan rasa nyaman (euforia).

Hampir semua perasaan tidak nyaman dapat di hilangkan oleh analgetik narkotik kecuali sensasi kulit.

Harus hati-hati menggunakan analgesik ini karena mempunyai resiko besar terhadap ketergantungan obat (adiksi) dan kecenderungan penyalahgunaan obat.

Obat ini hanya dibenarkan untuk penggunaan insidentil pada nyeri hebat (trauma hebat, patah tulang, nyeri infark jantung, kolik batuk empedu atau batu ginjal). Tanpa indikasi kuat tidak dibenarkan penggunaannya secara kronik, disamping untuk mengatasi nyeri hebat, penggunaan narkotik di indikasikan pada kanker stadium lanjut karena dapat meringankan penderitaan.

Fentanil dan alfentanil umumnya digunakan sebagai fremedikasi dalam pembedahan karena dapat memperkuat anastesi umum sehingga mengurangi timbulnya kesadaran selama anastesi.

Analgetika narkoti, kini disebut juga opioida (= mirip opiate) adalah zat yang bekerja terhadap reseptor opioid khas di susunan saraf pusat, hingga persepsi nyeri dan respon emosional terhadap nyeri berubah (dikurangi). Minimal ada 4 jenis reseptor, pengikatan padanya menimbulkan analgesia. Tubuh dapat mensintesa zat-zat opioidnya sendiri, nyakni zat –zat endorphin yang juga bekerja melalui reseptor opioid tersebut.

Tubuh sebenarnya memiliki sistem penghambat nyeri tubuh sendiri (endogen), terutama dalam batang otak dan sumsum tulang belakang yang mempersulit penerusan impuls nyeri. Dengan sistem ini dapat dimengerti mengapa nyeri dalam situasi tertekan, misalnya luka pada kecelakaan lalu lintas mula-mula tidak terasa dan baru disadari beberapa saat kemudian. Senyawa-senyawa yang dikeluarkan oleh sistem endogen ini disebut opioid endogen. Beberapa senyawa yang termasuk dalam penghambat nyeri endogen antara lain: enkefalin, endorfin, dan dinorfin.

Endorphin (morfin endogen) adalah kelompok polipeptidaendogen yang terdapat di CCS dan dapat menimbulkan efek yang menyerupai efek morfin. Zat-zat ini dapat dibedakan antara β-endorfin, dynorfin dan enkefalin (yun. Enkephalos = otak), yang menduduki reseptor-reseptor berlainan.secara kimiawi za-zat ini berkaitan dengan kortikotrofin (ACTH), menstimulasi pelepasanya juga dari somatotropin dan prolaktin. Sebaiknya pelepasan LH dan FSH dihambat oleh zat ini. β-endorfin pada hewan berkhasiat menahan pernapasan, menurunkan suhu tubuh dan menimbulkan ketagihan. Zat ini berdaya analgetis kuat, dalam arti tidak merubah persepsi nyeri, melainkan memperbaiki ‘’penerimaannya”. Rangsangan listrik dati bagian- bagian tertentu otak mengakibatkan peningkatan kadar endorphin dalam CCS. Mungkin hal ini menjelaskan efek analgesia yang timbul (selama elektrostimulasi) pada akupunktur, atau pada stress (misalnya pada cedera hebat). Peristiwa efek placebo juga dihubungkan dengan endomorfin.

Opioid endogen ini berhubungan dengan beberapa fungsi penting tubuh seperti fluktuasi hormonal, produksi analgesia, termoregulasi, mediasi stress dan kegelisahan, dan pengembangan toleransi dan ketergantungan opioid. Opioid endogen mengatur homeostatis, mengaplifikasi sinyal dari permukaan tubuh ke otak, dan bertindak juga sebagai neuromodulator dari respon tubuh terhadap rangsang eksternal.

Baik opioid endogen dan analgesik opioid bekerja pada reseptor opioid, berbeda dengan analgesik nonopioid yang target aksinya pada enzim.

Ada beberapa jenis Reseptor opioid  yang telah diketahui dan diteliti, yaitu reseptor opioid μ, κ, σ,δ, ε.  (dan yang terbaru ditemukan adalah N/OFQ receptor, initially called the opioid-receptor-like 1 (ORL-1) receptor or “orphan” opioid receptor dan e-receptor, namum belum jelas fungsinya).

Reseptor μ memediasi efek analgesik dan euforia dari opioid, dan ketergantungan fisik dari opioid. Sedangkan reseptor μ 2 memediasi efek depresan pernafasan.

Reseptor δ yang sekurangnya memiliki 2 subtipe berperan dalam memediasi efek analgesik dan berhubungan dengan toleransi terhadap μ  opioid. reseptor κ telah diketahui dan berperan dalam efek analgesik, miosis, sedatif, dan diuresis. Reseptor opioid ini tersebar dalam otak dan sumsum tulang belakang. Reseptor δ dan reseptor κmenunjukan selektifitas untuk ekekfalin dan dinorfin, sedangkan reseptor  μ selektif untuk opioid analgesic.

Mekanisme umumnya  :

Terikatnya opioid pada reseptor menghasilkan pengurangan masuknya ion Ca²⁺ ke dalam sel, selain itu mengakibatkan pula hiperpolarisasi dengan meningkatkan masuknya ion K⁺ ke dalam sel. Hasil dari berkurangnya kadar ion kalsium dalam sel adalah terjadinya pengurangan terlepasnya dopamin, serotonin, dan peptida penghantar nyeri, seperti contohnya substansi P, dan mengakibatkan transmisi rangsang nyeri terhambat.

Endorfin bekerja dengan jalan menduduki reseptor – reseptor nyeri di susunan saraf pusat, hingga perasaan nyeri dapat diblokir. Khasiat analgesic opioida berdasarkan kemampuannya untuk menduduki sisa-sisa reseptor nyeri yang belum di tempati endokfin. Tetapi bila analgetika tersebut digunakan terus menerus, pembentukan reseptor-reseptor baru di stimulasi dan pdoduksi endorphin di ujung saraf pusat dirintangi. Akibatnya terjadilah kebiasaan dan ketagihan.

Penggolongan analgetik narkotik :

1. Alkaloid alam: morfin dan kodein
2. Derivat semi sintes: heroin
3. Derivate sintetik: metadon, fentanil
4. Antagonis morfin: nalorfin , nalokson, pentazocin

Mekanisme kerja analgesik dengan pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord.

Struktur  yang memiliki peran penting dalam analgesik (dalam  morfin) : 

• Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der wall.
• Tempat anionik yang berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.
• Lubang yang sesuai untuk –CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin.

Hubungan Struktur Aktifitas Turunan Morfin :

• eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik

• eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik

• perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

• pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik

• hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi

•substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik

• pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas

• pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas

Pertanyaan:

1. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas morfin, bagaimana mekanismenya?

2. Ikatan van der wall itu maksudnya bagaimana?

3. Bagaimana ikatan analgetik non narkotik pada reseptor kappa, miu, dan gamma?

4. senyawa anion salisilat aktif sebagai antiradang, gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya. Mengapa demikian?

5. Bagaimana cara menentukan farmakofor pada analgetik narkotik dan non narkotik? Apakah sama pada tiap2 golongan obat?

6. Bagaimana interaksinya dengan obat-obatan lain?

7. Apakah analgetik non narkotik bisa dikombinasikan?

8. Bagaimana penjelasan gambar ini?

 

9. Bagaimana mekanisme terjadinya toksisitas pada penggunaan Tramadol HCl?

10. Bagaimana penggunaaan mengkomsumsi obat analgetik dengan aman?

11. Apakah penyalahgunaan yang sering terjadi terkait penggunaan analgetik golongan narkotika?

12. jika salah satu obat analgetik yg di gunakan tidak habis, efek samping apa yang akan di timbulkan bagi si pasien tsb ?

13. apakah parasetamol bisa di kombinasikan dengan obat lain ?

14. mengapa obat analgetik narkotik dapat memberikan efek adiksi?