Fenotiazin dan Turunannya

FENOTIAZIN

A. Fenotiazin sebagai antihistamin

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghindarkan efek atas tubuh dari histamin yang berlebihan, sebagaimana terdapat pada gangguan-gangguan alergi. Bila dilihatdari rumus molekulnya, bahwa inti molekulnya adalah etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamin. Gugus anetilamin ini sering kali berbentuk suatu rangkaian lurus, tetapi dapat pula merupakan bagian dari suatu struktur siklik, misalnya antazolin. Antihistaminika tidak mempunyai kegiatan-kegiatan yang tepat berlawanan dengan histamine seperti halnya dengan adrenalin dan turunan-turunannya, tetapi melakukan kegiatannya melalui persaingan substrat atau ”competitive  inhibition”. Obat-obat ini pun tidak menghalang-halangi pembentukan histamine pada reaksi antigen-antibody, melainkan masuknya histamine kedalam unsur-unsur penerima didalam sel (reseptor-reseptor) dirintangi dengan menduduki sendiri tempatnya itu. Dengan kata lain karena antihistaminic mengikat diri dengan reseptor-reseptor  yang sebelumnya harus menerima histamin, maka zat ini dicegah untuk melaksanakan kegiatannya yang spesifik terhadap jaringan-jaringan. Dapat diangga petilaminlah dari antihistaminika yang bersaing dengan histamine untuk sel-sel reseptor tersebut.

Di dalam tubuh adanya stimulasi reseptor H1 dapat menimbulkan vasokontriksi pembuluh-pembuluh yang lebih besar, kontraksi otot (bronkus, usus, uterus), kontraksi sel-sel endotel dan kenaikan aliran limfe. Jika histamin mencapai kulit misal pada gigitan serangga, maka terjadi pemerahan disertai rasa nyeri akibat pelebaran kapiler atau terjadi pembengkakan yang gatal akibat kenaikan tekanan pada kapiler. Histamin memegang peran utama pada proses peradangan  dan  pada sistem  imun.

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik.

Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan  hilangnya substitusi dalam cincin aromatik.

Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama.

Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.

Berikut turunan fenotiazin:

Mekanisme Prometazin Hidroklorida

Prometazin dimetabolisme terutama untuk promethazine sulphoxide dan ke promethazine desmethyl tingkat yang lebih rendah. Obat ini diserap dengan baik dari saluran pencernaan.  Konsentrasi plasma puncak sulphoxide metabolit terjadi setelah pemberian intravena. Konsentrasi puncak plasma ini terjadi setelah 2 sampai 3 jam bila prometazin diberikan secara oral (25 sampai 50 mg) atau intramuskuler (25 mg). Metabolisme juga terjadi pada dinding usus tetapi lebih rendah derajat dari sebelumnya. Setelah pemberian rektal prometazin dalam formulasi supositoria, terjadi konsentrasi plasma puncak yang diamati setelah sekitar 8 jam. Bioavailabilitas oralnya adalah sekitar 25%. Sedangkan Bioavailabilitas  rektalnya 23%.

Prometazin hydrochloride  sebagai AH1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-macam otot polos. AH1 juga bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas dan keadaan lain yang disertai pelepasan histamin endogen berlebih. Histamin endogen bersumber dari daging dan bakteri dalam lumen usus atau kolon yang membentuk histamin dari histidin.

Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan sistem saraf pusat dengan gejala seperti kantuk, berkurangnya kewaspadaan dan waktu reaksi yang lambat, mekanismenya mengantagonir histamine dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh, bronchi dan saluran cerna, kandung kemin dan rahim. Efek samping ini menguntungkan bagi pasien yang memerlukan istirahat namun dirasa menggangu bagi mereka yang dituntut melakukan pekerjaan dengan kewaspadaan tinggi.  Jadi sebenarnya rasa kantuk yang ditimbulkan setelah penggunaan Prometazin hydrochloride  merupakan salah satu efek samping dari obat tersebut.

B. Fenotiazin sebagai antipsikotik

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin.

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut: propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, seperti skizoprenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kronis. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetic, simpatolitik, atau antikolinergik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obatan sedative-hipnotika, analgetika narkotik atau anastesia sistemik.

Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjang menimbulkan hipotensi, agranulositosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata dan kulit serta sensitive terhadap cahaya.

Farmakodinamik dan Farmakokinetik

1.   a. Farmakodinamik

CPZ mempunyai farmakodinamik yang luas. Beberapa diantaranya ada pada organ-organ antaralain:

Susunan saraf pusat: menimbulkan efek sedasi yang disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangsang dari lingkungan. Pada pemakaian lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. CPZ tidak dapat mencegah timbulnya kejang

Otot rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot seklet yang berada dalam keadaan spastic. Cara kerja relaksasi diduga bersifat sentral

Efek endokrin: CPZ dapat menghambat ovulasi dan menstruasi. Semua fenotiazin kecuali klozapin dapat menimbulkan hiperprolaktinemia lewat efek sentral penghambatan dopamin.

Kardiovaskuler: dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa mekanisme diantaranya timbulnya efek inotopik pada jantung

2.      Farmakokinetik

Pada umumnya semua fenotiazin diabsorpsi dengan baik bila diberikan peroral maupun parenteral. Penyebarannya luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru dan limfa. Sebagian fenotiazin mengalami hidroksilasi dan konjugasi sebagian lain diubah menjadi sulfoksid yang kemudian diekskresi dalam feses maupun urin.

Hubungan Struktur dan Aktivitas

1. Gugus R2 dapat menentukan kerapatan electron system cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik electron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktivitasnya. Substitusi CF3 lebih aktif dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik electron lebih besar tetapi efek samping gejala ektrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer

2.  Substitusi pada posisi 1, 3, dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer

3.  Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C=2, senyawa menunjukkan aktivitas aktivitas penekan system saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan antiparkinson lebih dominan

4. Adanya percabangan pada posisi B-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi B-metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruiritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus bersifat polar, seperti gugus hidroksi akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

6. Penghilangan gugus metal pada dimetilamino dengan gugus alkil lebih besar dari metal akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang

7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal

8. Penggantian gugus metal yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus –CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas

9. Kuartenerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kekuatan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada system saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer

10.Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam etantat dan dekanoat

Tabel struktur turunan fenotiazin dengan rantai samping aminoalkil

Struktur fenotiazin

 

Mekanisme Fenotiazin sebagai AGP 1 

Fenotiazin termasuk ke dalam Antipsikotik Generasi Pertama (AGP 1)

Kerja APG 1 menurunkan hiperaktivitas dopamine di jalur mesolimbik sehingga menyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata APG 1 tidak hanya memblok reseptor D2 di mesolimbik tetapi ternyata APG 1 tidak hanya memblok reseptor D2 di mesolimbik tetapi juga memblok reseptor D2 di tempat lain seperti di mesokortikal, nigrostriatal, dan tuberofundibular. APG 1 memblok reseptor D2 di jalur mesokortikal dapat memperberat gejala negatif dan kognitif disebabkan penurunan dopamine di jalur tersebut. Blockade reseptor D2 di nigrostiatal secara kronik dengan menggunakan APG 1 menyebabkan gangguan pergerakan hiperkinetik. Blockade reseptor D2 di tuberoinfudibular menyebabkan disfungsi seksual dan peningkatan berat badan.

Mekanisme beberapa obat turunan fenotiazin:

Klorpromazin

Klorpromazin merupakan obat antipsikotik fenotiazine prototipikal. Seperti obat lain dalam tindakan antipsikotik chlorpromazine kelas ini diperkirakan karena adaptasi jangka panjang oleh otak untuk menghalangi reseptor dopamin. Klorpromazin memiliki beberapa tindakan dan penggunaan terapeutik lainnya, termasuk antiemetik dan dalam pengobatan cegukan yang sulit diobati. Farmakologi: Klorpromazin adalah agen psikotropika yang ditunjukkan untuk pengobatan skizofrenia. Ini juga memberikan aktivitas sedatif dan antiemetik.

Klorpromazin memiliki tindakan di semua tingkat sistem saraf pusat - terutama pada tingkat subkortikal - dan juga pada banyak sistem organ. Klorpromazin memiliki aktivitas antikolinergik perifer antiadrenergik dan lemah yang lebih kuat; Tindakan ganglionic blocking relatif sedikit. Ini juga memiliki aktivitas antihistamin dan antiserotonin sedikit. tetapi mungkin juga menipiskan pseudoparkinson - kontroversial) dan akhirnya pada reseptor M1 / ​​M2 muskarinik (kolinergik) (menyebabkan gejala antikolinergik seperti mulut kering, penglihatan kabur, obstipasi, kesulitan / ketidakmampuan untuk buang air kecil, takikardia sinus, perubahan EKG dan hilangnya ingatan, tetapi tindakan antikolinergik dapat mengurangi efek samping ekstrapiramidal). Selain itu, Chlorpromazine adalah penghambat presinaptik yang lemah dari reuptake Dopamin, yang dapat menyebabkan efek antidepresi dan antiparkinson ringan (ringan). Tindakan ini juga bisa menjelaskan agitasi psikomotor dan penguatan psikosis (sangat jarang dicatat dalam penggunaan klinis).

Penyerapan  obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna,ketersediaanhayatinya 32±19 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral ± 93-98 % obat terikat oleh protein plasma, waktu paronya 30± 7 jam.

Flufenazin

Memblok reseptor dopaminergik D1 dan D2 di postsinaptik mesolimbik otak. Menekan penglepasan hormon hipotalamus dan hipofisa, menekan Reticular Activating System (RAS) sehingga mempengaruhi metabolisme basal, temperatur tubuh, kesiagaan, tonus vasomotor dan emesis.

Pertanyaan:

1.        Bagaimana mekanisme turunan fenotiazin yang lain?

2.        Bagaimana efek samping fenotiazin?

3.        Apa akibatnya jika penggunaan fenotiazin tidak sesuai dengan dosis yang seharusnya?

4.        Dimana bagian farmakofor fenotiazin?

5.        bagaimana ikatan fenotiazin dengan reseptor? 

6.        faktor apa yang dapat meningkatkan efek sedasi dari golongan fenotiazin?

7.        bagaimana efek samping jika menggunakan fenotiazin dalam jangka waktu panjang?