Antihistamin: antagonis H1

ANTIHISTAMIN: ANTAGONIS H1

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghindarkan efek atas tubuh dari histamin yang berlebihan, sebagaimana terdapat pada gangguan-gangguan alergi. Bila dilihatdari rumus molekulnya, bahwa inti molekulnya adalah etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamin. Gugus anetilamin ini sering kali berbentuk suatu rangkaian lurus, tetapi dapat pula merupakan bagian dari suatu struktur siklik, misalnya antazolin. Antihistaminika tidak mempunyai kegiatan-kegiatan yang tepat berlawanan dengan histamine seperti halnya dengan adrenalin dan turunan-turunannya, tetapi melakukan kegiatannya melalui persaingan substrat atau ”competitive  inhibition”. Obat-obat ini pun tidak menghalang-halangi pembentukan histamine pada reaksi antigen-antibody, melainkan masuknya histamine kedalam unsur-unsur penerima didalam sel (reseptor-reseptor) dirintangi dengan menduduki sendiri tempatnya itu. Dengan kata lain karena antihistaminic mengikat diri dengan reseptor-reseptor  yang sebelumnya harus menerima histamin, maka zat ini dicegah untuk melaksanakan kegiatannya yang spesifik terhadap jaringan-jaringan. Dapat diangga petilaminlah dari antihistaminika yang bersaing dengan histamine untuk sel-sel reseptor tersebut.

Di dalam tubuh adanya stimulasi reseptor H1 dapat menimbulkan vasokontriksi pembuluh-pembuluh yang lebih besar, kontraksi otot (bronkus, usus, uterus), kontraksi sel-sel endotel dan kenaikan aliran limfe. Jika histamin mencapai kulit misal pada gigitan serangga, maka terjadi pemerahan disertai rasa nyeri akibat pelebaran kapiler atau terjadi pembengkakan yang gatal akibat kenaikan tekanan pada kapiler. Histamin memegang peran utama pada proses peradangan  dan  pada sistem  imun.

TURUNAN FENOTIAZIN

Antihistamin trisiklik pertama kali yang poten adalah fenotiazin ( Y = S dan X = N) dan mengandung dua atau tiga atom karbon menghubungkan rantai alkil diantara nitrogen fenotiazin dan amina alifatik.

Mereka berbeda dari turunan fenotiazin antipsikotik yang mana biasanya panjang rantai tiga atom karbon dan  tidak bercabang dan  hilangnya substitusi dalam cincin aromatik.

Disamping aktivitas antihistamin yang bermanfaat, kebanyakan mempunyai aksi  sedatif dan durasinya lama.

Penggunaan lain termasuk pengobatan nausea dan vomiting dihubungkan dengan anestesi dan untuk mabok perjalanan.

Berikut turunan fenotiazin:

Mekanisme Prometazin Hidroklorida

Prometazin dimetabolisme terutama untuk promethazine sulphoxide dan ke promethazine desmethyl tingkat yang lebih rendah. Obat ini diserap dengan baik dari saluran pencernaan.  Konsentrasi plasma puncak sulphoxide metabolit terjadi setelah pemberian intravena. Konsentrasi puncak plasma ini terjadi setelah 2 sampai 3 jam bila prometazin diberikan secara oral (25 sampai 50 mg) atau intramuskuler (25 mg). Metabolisme juga terjadi pada dinding usus tetapi lebih rendah derajat dari sebelumnya. Setelah pemberian rektal prometazin dalam formulasi supositoria, terjadi konsentrasi plasma puncak yang diamati setelah sekitar 8 jam. Bioavailabilitas oralnya adalah sekitar 25%. Sedangkan Bioavailabilitas  rektalnya 23%.

Prometazin hydrochloride  sebagai AH1 menghambat efek histamin pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam-macam otot polos. AH1 juga bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas dan keadaan lain yang disertai pelepasan histamin endogen berlebih. Histamin endogen bersumber dari daging dan bakteri dalam lumen usus atau kolon yang membentuk histamin dari histidin.

Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan sistem saraf pusat dengan gejala seperti kantuk, berkurangnya kewaspadaan dan waktu reaksi yang lambat, mekanismenya mengantagonir histamine dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh, bronchi dan saluran cerna, kandung kemin dan rahim. Efek samping ini menguntungkan bagi pasien yang memerlukan istirahat namun dirasa menggangu bagi mereka yang dituntut melakukan pekerjaan dengan kewaspadaan tinggi.  Jadi sebenarnya rasa kantuk yang ditimbulkan setelah penggunaan Prometazin hydrochloride  merupakan salah satu efek samping dari obat tersebut.

TURUNAN ETER AMINO ALKIL

 

Hubungan struktur dan aktifitas

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Turunan:

 

1.    1. Dipenhidramin HCl

Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat.

Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk.

Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral. 

2. 2.  Dimenhidrinat; Dramamine; dimetil etilamin

• Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin.
• Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat.
• Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.  

3. Karbinoksamin Maleat ;  Colistin maleat 

• Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform. 
• Perbedaan  struktur karbinoksamin  dengan klorfeniramin  terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil.
• Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif  mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S.
• Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik.

4. Klemastin Fumarat 

• Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap berlangsung selama 10 – 12 jam.
• Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan ekskresinya terutapa di urin.  

TURUNAN ETILENDIAMIN

Rumus umum: Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

·         Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

·         Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

·    Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

·     Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

·         Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

·     Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

 

Turunan:

 

1.      Fenzebamin

Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai dalam klinik.

 

1.      Tripelenamin sitrat, Pyribenzamin citrate; piridin dihidrogen sitrat (1:1)

Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

2.      Tripelenamin Hidroklorida

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5. Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3.       Pirilamin Maleat

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin. Pirilamin maleat merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot. Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

4.      Metapirilen HCL;  Histadyl HCL;

Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengan-dung metapirilen karena menyebabkan kanker.

5.      Tonzilamin HCL

Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform. Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5. Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis. Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari.

TURUNAN PROPILAMIN

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Turunan:

   

1.  Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat. Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5.

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.

Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

  

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

Dekstroklorfeniramin maleat merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-samin levorotatori yang lebih aktif. 

4. Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

 

Pertanyaan:

1. Bagaimana mekanisme turunan Eter Amino Alkil, Etilendiamin, dan Propilamin?
2. Bagaimana efek samping Eter Amino Alkil, Etilendiamin, dan Propilamin?
3. Apa akibatnya jika penggunaannya tidak sesuai dengan dosis yang seharusnya?
4. Dimana bagian farmakofor Eter Amino Alkil, Etilendiamin, dan Propilamin?
5. bagaimana ikatan Eter Amino Alkil, Etilendiamin, dan Propilamin dengan reseptor?